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Una proteína responsable de la metástasis en tumores también provoca alteraciones metabólicas en niños y adolescentes con obesidad

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Esta proteína, conocida como S100A4, hasta el momento había sido únicamente investigada como una molécula implicada en el desarrollo de metástasis en muchos tipos de cáncer

Un equipo de científico de la Universidad de Granada (UGR), el Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos “José Mataix” del Centro de Investigaciones Biomédicas (CIBM) y el Instituto de Investigación Biosanitaria (ibs.GRANADA) ha demostrado por primera vez que una proteína responsable de la metástasis en muchos tipos de cáncer también provoca alteraciones metabólicas en niños y adolescentes con obesidad.

La proteína, conocida como S100A4, hasta el momento había sido únicamente investigada como una molécula implicada en el desarrollo de metástasis en muchos tipos de tumores. Sin embargo, su alta implicación en procesos moleculares relacionados con la inflamación sistémica la postulaba como una molécula con un papel prometedor para muchas otras patologías más allá del cáncer (entre las que destacan la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple o la propia obesidad).

Por primera vez, estos investigadores de la UGR han desvelado la implicación de esta proteína en el desarrollo de importantes alteraciones cardiometabólicas propias de la obesidad infantil, como es el caso de la resistencia a la insulina. Estas alteraciones son las primeras manifestaciones de futuras complicaciones como la aparición de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular durante la edad adulta, y suponen una de las principales causas de mortalidad entre la población con obesidad.

Particularmente, el grupo de investigación ha demostrado cómo alteraciones en los niveles sanguíneos de la proteína S100A4 preceden y acompañan el desarrollo de insulinorresistencia en niños con obesidad. Además, han demostrado como los niveles de esta proteína en sangre se elevan de manera exponencial cuando estos niños comienzan su desarrollo puberal y evolucionan hacia la edad adulta, en la que S100A4 se consolida como un robusto marcador biológico asociado con un peor estado metabólico.

Como novedad, el grupo de investigación de la UGR no solo ha demostrado la asociación entre la elevación sanguínea de esta proteína y la aparición o empeoramiento de la insulinorresistencia propia de la obesidad, sino que además propone alteraciones a nivel genético y epigenético como posibles responsables de su desregulación, ampliando por lo tanto el conocimiento sobre los mecanismos moleculares subyacentes a la aparición de la enfermedad.

Los investigadores forman parte de la línea de investigación de las bases moleculares de la obesidad infantil liderada por la Dra. Concepción Aguilera dentro del grupo “BioNit – Bioquímica de la Nutrición e Implicaciones terapéuticas”, del departamento de Bioquímica y Biología Molecular II de la Facultad de Farmacia de la UGR.

El hallazgo ha sido realizado como parte de su trabajo científico desarrollado en el Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos “Jose Mataix” del Centro de Investigaciones Biomédicas (CIBM) en el Parque Tecnológico de la Salud de Granada. Además, el grupo forma parte del Instituto de Investigación Biosanitaria(ibs.GRANADA) y de importantes redes científicas tales como la Red “CIBERobn” del Instituto de Salud Carlos III.

Publicado en la revista Metabolism

En el trabajo colaboran otros grupos clínicos de Institutos de Investigación Sanitaria, como el de la Dra. Leis del IDIS de Santiago de Compostela, la Dra. Bueno del IIS de Aragón y la Dra. Gil-Campos del IMIBIC de Córdoba, quienes han permitido reclutar los niños incluidos en el estudio. Para el desarrollo de este trabajo de investigación, el grupo ha contado con fuentes de financiación derivadas de varios proyectos del Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) del Instituto de Salud Carlos III.

Los hallazgos presentados han sido recientemente publicados en la prestigiosa revista Metabolism, y desvelan unas funciones que hasta ahora se desconocían en el desarrollo de esta enfermedad.

Este trabajo abre nuevas e importantes vías de trabajo en el campo de la medicina traslacional y personalizada, donde se demandan cada vez más marcadores predictivos que nos permitan anticipar al desarrollo de la enfermedad desde edades muy tempranas y comenzar protocolos de actuación clínica que eviten la aparición de complicaciones futuras.

Particularmente en el caso de la obesidad y las alteraciones metabólicas, la identificación temprana de niños con alto riesgo de complicaciones futuras de insulinorresistencia y/o diabetes tipo 2 es de especial importancia para reducir la mortalidad asociada a la obesidad. Hoy en día, nuevas proteínas como esta S100A4 ofrecen una gran oportunidad para la prevención de enfermedades y podrían ser monitorizadas en sangre como biomarcadores no invasivos entre la población de riesgo. Por otro lado, más allá de las implicaciones diagnósticas, esta investigación ofrece interesantes oportunidades para nuevos enfoques terapéuticos y propone nuevos puntos de encuentro entre la obesidad y el cáncer, una relación que viene estudiándose durante mucho tiempo para la que no se conocen completamente las causas.

Referencia bibliográfica:
The Protein S100A4 as a Novel Marker of Insulin Resistance in Prepubertal and Pubertal Children With Obesity. Augusto Anguita-Ruiz, Andrea Mendez-Gutierrez , Azahara I Ruperez, Rosaura Leis, Gloria Bueno, Mercedes Gil-Campos , Inés Tofe , Carolina Gomez-Llorente , Luis A Moreno , Ángel Gil , Concepción M Aguilera. Metabolism, 2020 Apr;105:154187. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154187.

El estradiol y la estrona, dos hormonas sexuales femeninas principales antes y después menopausia, cumplen funciones biológicas distintas

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Los resultados de una investigación internacional liderada por la Universidad de Granada pueden servir para desarrollar nuevas terapias de reemplazo de hormonas más seguras y también para el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales más eficientes

Un estudio internacional en el que participa la Universidad de Granada(UGR) ha demostrado que, en contra de lo que se pensaba hasta ahora, el estradiol y la estrona, dos hormonas sexuales femeninas implicadas en el cáncer de mama, cumplen funciones biológicas distintas.

Estos resultados, publicados recientemente en un artículo en la prestigiosa revista científica Cell Metabolism, pueden servir para desarrollar nuevas terapias de reemplazo de hormonas más seguras y también para el desarrollo de nuevos fármacos antitumorales más eficientes que los que se emplean en la actualidad.

El estradiol y la estrona son las dos hormonas sexuales más importantes de la mujer, variando su concentración en la sangre según el estado menopáusico y el índice de masa corporal, entre otros factores. Es importante destacar que tras la menopausia, el estrógeno principal durante la fase reproductiva producido por los ovarios, el estradiol, se reduce, y la estrona se convierte en el principal estrógeno, producido principalmente en el tejido adiposo.

“Ambas hormonas sexuales tienen un papel fundamental en el cáncer de mama, que es el tipo de cáncer más frecuente en mujeres y, actualmente, también la primera causa de muerte por cáncer en la mujer, por encima del cáncer de pulmón”, explica Manuel Picón Ruiz, investigador del departamento de Anatomía y Embriología Humana de la UGR, perteneciente al Centro de Investigación Biomédica (CIBM), al Instituto de Investigación Biosanitaria de Granada (ibs.GRANADA), al Instituto de Biopatología y Medicina Regenerativa (IBIMER) y a la unidad de investigación de excelencia “Modeling Nature (MNat), y coautor de este trabajo.

Un problema de salud para las mujeres

Esta enfermedad constituye uno de los principales problemas de salud de las mujeres en la actualidad, tanto por su frecuencia como por la repercusión en la vida de las mujeres y en los sistemas sanitarios que les atienden. En 2018 se diagnosticaron alrededor de 2,1 millones de pacientes con cáncer de mama en el mundo según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), lo que representa casi 1 de cada 4 nuevos cánceres diagnosticados en mujeres.

Entre los diferentes subtipos, casi el 80% de los casos de cáncer de mama diagnosticados son positivos para la expresión de los receptores de estrógenos (ER+).La incidencia del cáncer de mama aumenta progresivamente con la edad y particularmente después de la menopausia. Es de destacar que su incidencia también ha aumentado en las últimas décadas, con un mayor incremento principalmente en la incidencia del cáncer de mama postmenopáusico y particularmente en países desarrollados. Este incremento puede obedecer al impacto de lo que ya se conoce como epidemia del siglo XXI: la obesidad. La OMS estima que la prevalencia de la obesidad casi se ha triplicado entre 1975 y 2016 en el mundo. Este incremento ha sido más acentuado en países desarrollados, entre los que se incluye España, debido principalmente a cambios producidos en la dieta y en un mayor sedentarismo de la población.

En la imagen se ve cómo los ratones hembra obesos, alimentados con una dieta alta en grasas, muestran una activación de la vía NF-κB en el abdomen y en la glándula mamaria, siendo esta activación parcialmente abolida al suministrar estradiol, pero incrementada por el tratamiento con estrona.

Durante décadas se había asumido que el estradiol y la estrona cumplían funciones biológicas similares, únicamente defiriendo en su afinidad para unirse alos ER, mayor para el estradiol que para la estrona, siendo considerado por tanto el estradiolcomo la forma activa de los estrógenos. Sin embargo, un equipo de científicos co-liderado por el investigador Manuel Picón Ruiz, han descubierto que los estrógenos mayoritarios en las etapas premenopáusica y postmenopáusica, estradiol y estrona respectivamente, cumplen funciones biológicas opuestas en lo que se refiere a la regulación de los procesos inflamatorios asociados con la obesidad y que afectan de forma diferente al crecimiento y progresión clínica de los tumores de cáncer de mama ER+.

En este estudio llevado a cabo en la Universidad de Miami, co-financiado por el “National Institute of Health (NIH)” y la “Susan G. Komen Foundation” de Estados Unidos, y por las “Marie Skłodowska-Curie Actions (MSCA)” de la Unión Europea, los investigadores demuestran que, a diferencia del estradiol, la estrona actúa como un activador de la ruta de señalización NF-κB responsable de procesos inflamatorios asociados a la obesidad.

“Entre los resultados obtenidos, cabe destacar que ratones hembra obesos, alimentados con una dieta alta en grasas, muestran una activación de la vía NF-κB en el abdomen y en la glándula mamaria, siendo esta activación parcialmente abolida al suministrar estradiol, pero incrementada por el tratamiento con estrona”, apunta el Dr. Picón.

Por otro lado, este trabajo puede también tener implicaciones para otros aspectos de la salud de las mujeres. En este sentido, se sabe desde hace tiempo que el estradiol está involucrado en la salud neurocognitiva y cardiovascular. Además, también se sabe quela ruta NF-κ Bestá implicada en enfermedades inflamatorias como la enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple y la artritis. Los resultados obtenidos de este trabajo pueden servir para mejorarlas estrategias de prevención y/o de intervención clínica relacionadas con estas enfermedades.

Referencia bibliográfica:
Qureshi R*+, Picon-Ruiz M*+, Aurrekoetxea-Rodriguez I, Nunes de Paiva V, D’Amico M, Yoon H, Radhakrishnan R, Morata-Tarifa C, Ince T, Lippman M, Thaller S, Rodgers S, Kesmodel S, Del Mar Vivanco MdM, Slingerland JM+ (*Co-firstauthors, +Co-correspondingauthors). The major pre- and post-menopausal estrogens play opposing roles in obesity driven mammary inflammation and breast cancer development. Cell Metabolism 2020; 31(6): 1154-1172.e9.